Безинтерфероновая терапия гепатита С новое лечение старой болезни

Актуальность проблемы

Вирусный гепатит C был и остается глобальной проблемой общественного здоровья. По последним данным в мире инфицированы около 180 миллионов человек. Россия занимает 6-е место по числу инфицированных. К счастью, хронический гепатит развивается не у всех заболевших — у 15–25% людей вирус исчезает даже без лечения.

Врачи сталкивались с необходимостью отбора пациентов, кому эта ПВТ хотя бы теоретически могла помочь — схема подходила не всем пациентам, а только определенным категориям. Важными критериями были:

  • пол пациента;
  • его возраст;
  • генотип вирус — самым распространенным в нашей стране является первый генотип, и именно при нем достичь УВО сложнее всего;
  • наличие признаков активного воспаления в печени;
  • отсутствие фиброза или цирроза после биопсии ткани печени;
  • генетические особенности реактивности пациента;
  • наличие сопутствующих заболеваний, в том числе коинфекция ВИЧ.

При этом пациенты, кому лечение должно было помочь выздороветь, зачастую не могли закончить курс из-за высокой токсичности препаратов и большого числа побочных эффектов. Комбинированная ПВТ влияет на иммунитет, приводит к изменениям в клеточном составе крови, вызывает гриппоподобный синдром. При такой плохой переносимости часто требуется отмена лечения.

Симепревир

Прием симепревира — препарата второго поколения ингибиторов протеазы — имел ряд преимуществ после препаратов первого поколения, о которых писалось выше. Это:

  • более высокая эффективность,
  • короткий курс лечения (12–24 недели),
  • лучший профиль безопасности, чем у препаратов первого поколения,
  • прием один раз в сутки.

Этот препарат можно сочетать с традиционной комбинированной ПВТ (пегинтерферон  рибавирин), а также использовать с другими новыми противовирусными препаратами, например, с софосбувиром. При этом поддерживающая терапия обычно не требуется.

Софосбувир

Действие и эффективность этого препарата изучались в наибольшем количестве исследований. Он является пролекарством, специфически ингибирует вирусную полимеразу. Оптимален в лечении генотипов 1–4 ВГС. Его можно сочетать с традиционной схемой с интерфероном и рибавирином, длительность лечения в таком случае составляет всего 12 недель.

Также возможно его включение в безинтерфероновые схемы противовирусной химиотерапии гепатита C — комбинация с рибавирином, ледипасвиром (препарат Харвони), симепревиром, даклатасвиром. При этом такие схемы лечения показали более 90% эффективности даже у пациентов – нон-респондеров, с циррозом печени и с самым сложным генотипом вируса — первым.

Большим преимуществом является также режим дозирования препарата — 400 мг однократно, обычно утром.

Даклатасвир

Препарат поставляется в Российскую Федерацию под торговым названием Даклинза. В исследованиях показал хорошее снижение вирусной нагрузки без значимых нежелательных эффектов после ПВТ. Может применяться в различных комбинациях — как с традиционной схемой, так и с другими препаратами прямого действия в рамках безинтерфероновой терапии при гепатите C.

Безинтерфероновая терапия гепатита С новое лечение старой болезни

В комбинации с софосбувиром Даклинза продемонстрировала выдающиеся показатели у пациентов с первым генотипом — до 98% достижения УВО, причем как у нелеченных, так и у тех, кто не ответил на предыдущую терапию.

Викейра Пак

Единственная зарегистрированная в РФ схема для полностью безинтерфероновой терапии гепатита С от компании ЭббВи. Включает в себя комплекс из трех противовирусных препаратов (дасабувира, омбитасвира  паритапревира, усиленного ритонавиром).

Может использоваться как в сочетании с рибавирином, так и без него — все зависит от конкретной клинической ситуации. При этом эффективность лечения по данным различных исследований колеблется от 94 до 100%.

В России при всех преимуществах новых препаратов, есть большая проблема с их доступностью. Ведь лечение оригинальными лекарствами стоит несколько сотен тысяч долларов. Без государственной поддержки мало кто из больных гепатитом C может себе позволить стать здоровым.

Периодически появляются сообщения о том, что препараты станут доступны в рамках той или иной госпрограммы для отдельных категорий граждан. К сожалению, ожидать скорого повсеместного распространения безинтерфероновых схем не приходится именно из-за чрезвычайно высокой стоимости препаратов.

Но есть альтернатива — препараты-дженерики производства Индии, Египта и пр. Тут лечение окажется значительно более доступным по стоимости  и обойдется в несколько сотен долларов. Но есть другой минус — никто не включает в исследования препараты-дженерики, эффективность оценивается только для оригинальных лекарств.

Поэтому, принимая аналоги, остается только надеяться, что их действие сопоставимо с таковым у исходного лекарства. Возможно, после накопления клинического опыта у конкретного врача, он сможет делать выводы об эффективности того или иного дженерического препарата.

Итак, последние несколько лет отмечены появлением большого количества новых средств, полностью меняющих подход с лечению ХВГ С. В будущем ожидается развитие лекарственных сочетаний, которые будут обеспечивать 100% излечиваемость после короткого периода ПВТ. Похоже, что мечта о победе над вирусом гепатита С станет реальной в ближайшем будущем.

Появление антивирусных препаратов прямого действия

Для назначения курса лечения необходимо обследование, а во время лечения контроль эффективности и безопасности лечения в соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации по изучению печени.

По механизму действия все препараты представляют собой ингибиторы различных протеаз вируса: NS3, NS4, NS5A, NS5B. Разные сочетания препаратов позволяют получить выздоровление, с вероятностью в ряде случаев до 100%.

СОФОСБУВИР – ингибитор NS5В – следует принимать в дозе 400 мг (1таблетка) один раз в сутки. Применяется только в комбинации с другими препаратами ППВД или с рибавирином и интерфероном.

Софосбувир выводится в основном (60%) почками с мочой, поэтому назначение его требует осторожности у пациентов с заболеваниями почек.

Софосбувир вступает в межлекарственные взаимодействия с многими препаратами, поэтому следует внимательно относиться сопутствующим заболеваниям и корректировать прием препаратов, назначенных для лечения этих заболеваний.

ЛЕДИПАСВИР – ингибитор NS5B — доступен в комбинации с софосбувиром(400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира). Доза для приема – 1 таблетка в день независимо от приема пищи.

медицинский работник

Так как ледипасвир взаимодействует с другими лекарственными препаратами, следует соблюдать меры предосторожности с частым контролем функции почек. Кроме того, важно учитывать прием пациентами статинов и препаратов в схеме антиретровирусной терапии (ВИЧ).

ПОДРОБНОСТИ:   Внутриутробная гипотрофия плода — причины, классификация и терапия

ДАКЛАТАСВИР – ингибитор NS5А – применяется 1 таблетка 60 мг в день в комбинации с другими препаратами ППВД, в том числе с софосбувиром, или рибавирином с интерфероном. Многочисленные лекарственные взаимодействия даклатасвира требуют внимательного отношения при его назначении и соответствующего контроля при его применении.

ВИКЕЙРА ПАК – комплексный препарат, включающий 4 действующих вещества (ритонавир, усиливающий действие паритапревира, омбитасвир и дасабувир). Рекомендуемая доза 1 раз в суткиво время еды 2 таблетки ритонавира/паритапревира/омнитасвира, а также дасабувир 2 раза в сутки.

ВЕЛПАТАСВИР – ингибитор NS5А, 1 раз в день 100 мг. Эффективен для всех генотипов вируса. Препарат применяется в комбинации с софосбувиром и воксилапревиром – ВОСЕВИ.   Показана его эффективность при перелечиваниипациентов с неудачной терапией и формированием мутаций.

МАВИРЕТ – комбинация глекапревира с прибрентасвиром у пациентов с любым генотипом, рекомендован также для перелечивания, так как мутации не влияют на результат лечения.

СИМЕПРЕВИР – ингибитор NS3/4А — следует принимать одну капсулу 150 мг в сутки. Пациентам, принимающим симепривир, нужно с осторожностью лечиться другими препаратами, в частности антиретровирусными.

АСУНАПРЕВИР – ингибитор NS3/4A протеазы, применяется 100 мг 2 раза в день. Препарат назначается  в комбинации с даклатасвиром, а также в схемах с рибавирином и интерфероном.

НАРЛАПРЕВИР – ингибитор NS3 протеазы (отечественный препарат), 200 мг 1 таблетка в день, применяется в комбинации с рибавирином и интерфероном, с обязательным включением в схему лечения ритонавира.

Выбор наиболее эффективной схемы для пациента проводится врачом гепатологом обязательно с учетом степени поражения печени (есть ограничения при высоком классе цирроза), генотипа вируса и сопутствующих хронических заболеваний, так как большинство препаратов имеет выраженные межлекарственные взаимодействия.

Иногда необходимо учитывать опыт предыдущего неудачного лечения препаратами интерферона, так как это повышает вероятность исходных мутаций устойчивости к препаратам у вируса, снижающую  возможность выздоровления.

Длительность терапии зависит от степени поражения печени и наличия компенсированного или декомпенсированного цирроза. Стандартный курс – 12 недель, при  циррозе может быть увеличен до 24 недель.

Возможно назначение дополнительно к схеме лечения  рибавирина у пациентов с циррозом и с отрицательными прогностическими факторами ответа на лечение.

Софосбувир Ледипасвир

Софосбувир Симепревир

Софосбувир Даклатасвир

Софосбувир Велпатасвир

Викейра Пак  ( генотип 1в – 12 недель, генотип 1а – 24 недели).

Даклатосвир Аунапревир – 24 недели

Для лечения пациентов с генотипом 2 и 3 существует две безинтерфероновые схемы, которые могут применяться также и при других генотипах – пангенотипические схемы.

Софосбувир велпатасвир

Новые все более эффективные и безопасные препараты прямого противовирусного действия вводятся в клиническую практику постоянно. Информация о них регулярно появляется на нашем сайте.

Вирус гепатита Ц является одним из наиболее угрожающих здоровью человека. Преимущественно он поражает печень, но также негативным образом влияет и на работу других внутренних органов. Вирус может проникать в костный мозг, щитовидную железу и т.д.

При попадании в организм вирус долгое время не проявляет признаков своего присутствия, но успевает поразить большое число клеток. Борьбу с возбудителем проводят при помощи противовирусных препаратов, однако эффективность их различна.

По подсчетам мировой организации здравоохранения около 150 млн людей инфицированы этим типом гепатовируса. Его выявили относительно недавно – в семидесятых годах прошлого века, но лишь в последнее время врачи дают позитивные прогнозы для пациентов, принимающих новейшие препараты американских разработчиков.

Вирус гепатита С провоцирует тяжелые нарушения в печени, он может спровоцировать цирроз и гепатоцеллюлярную карциному – заболевания, от которых человек умирает. Препараты с рибавирином и интерфероны не справляются  с лечением заболевания, поэтому такие пациенты остаются один на один со своей болезнью.

Подробнее — Чем опасен гепатит С для окружающих?

Последние открытия в строении генома и белков вируса гепатита C помогли ученым создать новые, более эффективные препараты с лучшей переносимостью. Эти новые лекарства воздействуют непосредственно на сам вирус гепатита C и после нарушают процесс его репликации (размножения).

На данный момент создано 5 классов препаратов с разным принципом действия, но пока что только ингибиторы протеазы / полимеразы вируса гепатита одобрены к применению в широкой медицинской практике.

Первыми такими лекарствами стали появившиеся в 2011 году в США, а после разрешенные к применению и в России, телапревир и боцепревир. При добавлении этих препаратов в схему к традиционной вирусотерапии (так называемая тройная противовирусная схема) удалось достигнуть эффективности в 90–100% даже у пациентов с первым генотипом вируса, в том числе и с циррозом в стадии компенсации.

Однако при применении этой схемы сохранялись все недостатки химиотерапии и добавлялись еще и побочные эффекты новых препаратов. То есть переносимость такого лечения была еще хуже, чем традиционной комбинированной ПВТ.

История развития лечебных подходов

Примерно в середине 1980-х годов ученые обнаружили, что альфа-интерферон помогает бороться с вирусом гепатита. Тогда его начали применять для лечения больных с положительным эффектом в 6% случаев — и это уже было победой, ведь раньше больные с хроническим вирусом гепатита C (ХВГ C) были неизлечимы.

В дальнейшем удлинение схем лечения до полугода и даже больше, а также добавление противовирусных препаратов, позволило увеличить эффективность лечения примерно до 50%. Так, хронический вирусный гепатит C был признан излечимым.

ПОДРОБНОСТИ:   Уреаплазма парвум у мужчин: симптомы, диагностика, лечение

С 2000-х годов «золотым стандартом» лечения ХВГ C считалось применение пегилированных (то есть длительного действия) интерферонов и рибавирина — комбинированная противовирусная терапия (ПВТ). Пегинтерфероны позволяли делать уколы только раз в неделю, а сочетание с дополнительным препаратом делало такое лечение более эффективным.

Признаки заражения

Первые признаки гепатита С появляются минимум через три месяца после проникновения в организм. Максимальный срок периода инкубации – шесть месяцев. Все это время вирус в организме больного не дремлет – он поражает клетки печени, встраивается в ДНК гепатоцитов и на их основе продуцирует все больше новых вирусных элементов.

Подробнее о том, какова вероятность заражения гепатитом С читайте тут.

Первые симптомы заболевания неспецифичны. Больные просто ощущают усталость, у них снижается работоспособность, развивается депрессия и апатия. Заметно снижается и умственная функция. Специфические симптомы появляются гораздо позже, среди них стоит отметить:

  • потеря аппетита;
  • пожелтение склер и кожных покровов;
  • тошнота;
  • ломота в суставах;
  • увеличение селезенки и печени в размерах.

Более поздними симптомами гепатита можно назвать осложнения заболевания – цирроз и раки печени. Также больных гепатитом С можно отличить по большому животу из-за скопления в нем жидкости.

Побочные эффекты при ПВТ и как их избежать

В схеме рибавирин интерферон первый компонент блокирует патологический фермент, предотвращая разрезание ДНК и формирование вирусной РНК-полимеразы, а второй – усиливает общеукрепляющее действие.

«Универсальные стандарты», одобренные Минздравом РФ, показывают процент выздоровления около 40%, что очень мало с учетом скорости распространения заболевания и его опасности. Напомним, что ежегодно гепатит С уносит жизни более полумиллиона жителей Земли.

Софосбувир

Кроме невысокого показателя эффективности и частого диагностирования реактивации вируса, интерферонотерапия опасна своими побочными действиями. У пациентов наблюдались падение остроты слуха и зрения, нервные расстройства (вплоть до депрессии), галлюцинации.

Интересный факт! Мужчины, которые страдают гепатитом С чаще женщин, после длительного курса лечения (а стандарт при хроническом заболевании или алкогольном поражении составляет полгода терапии), отмечают снижение половой активности, переходящее в импотенцию.

Сделать предварительные прогнозы (действует или не действует лечение) можно не раньше чем через 6 недель уколов. Если терапия окажется нерезультативной, все процедуры придется начать заново.

Миф о бесплатности лечения гепатита С интерфероном также не соответствует истине. Сам препарат недешев, кроме того, пациенту придется найти время и средства на ежедневное посещение врача. Шприцы для подкожных и внутримышечных инъекций аптеки также не дарят.

Как результат: за 24 недели (минимум) или 48 недель (стандарт) терапия влетает в копеечку. Не проще ли потратить средства на лечение гепатита С, которое дает лучший эффект с меньшей потерей времени?

Поскольку гепатит С вызывается вирусным поражением, то и лечить заболевание нужно противовирусными препаратами. Также важно поддержать организм и другими медикаментозными средствами. В качестве таких препаратов медики долгое время пользовались интерферонами и рибавирином.

Чаще всего эти два средства применялись комплексно, поскольку они усиливают действие друг друга. Дозировки этих средств и схемы лечения разрабатывались индивидуально в зависимости от многих показателей:

  1. возраста пациента;
  2. стадии развития недуга;
  3. присоединения вторичной инфекции;
  4. иммунного статуса;
  5. возможной аллергической реакции на препарат.

Лечение интерфероном и рибавирином предусматривалось достаточно длительное – около года, а в некоторых случаях и дольше. Такая пвт должна была в конечном итоге привести к существенному снижению активности трансаминаз и уровня РНК-гепатовируса, что давало бы возможность говорить об излечении пациента.

Стоит отметить, что лечение интерфероновой терапией примерно в половине случаев давало положительный результат, а остальные пациенты не ощущали улучшений от приема лекарств. Зато ими ощущались другие «прелести» противовирусной терапии – побочные эффекты, которые преследовали одних уже с самого начала приема лекарственных средств, а другие пациенты сталкивались с ними уже в конце курса лечения, из-за чего некоторые даже бросали лечение, несмотря на пройденный почти годичный курс терапии.

Естественно, что медики пытались разработать средства, облегчающие прием противовирусных препаратов. Однако иммунитет больного настолько ослаблен, что унять все осложнения удается очень редко, да и то на некоторое время.

Поиск идеального решения

В течение примерно 15 последних лет ученые не прекращали поиск препарата, который максимально отвечал бы идеальным условиям:

  • эффективность,
  • хорошая переносимость,
  • минимум межлекарственных взаимодействий — чтобы лечение можно было сочетать с приемом других препаратов,
  • пероральный прием — то есть лекарство должно быть в таблетках или капсулах, а не в инъекциях,
  • оптимальный режим дозирования — 1 раз в день,
  • максимально короткий курс лечения.

Шансы на выздоровление

Говоря о лечении пациентов гепатитом С, невольно встает вопрос об эффективности старых и новых методов пвт. Шансы на выздоровление при интерферон-рибавириновой  терапии остаются на уровне 40-50 процентов.

Совершенно другие показатели дает нам новая противовирусная терапия гепатита С, предложенная американской лабораторией. В 98% случаев пациенты полностью избавляются от заболевания и оно не рецидивирует.

Однако уникальность такого лечения не только в высоком проценте выздоровевших. Новые препараты позволяют добиться высоких результатов даже у тех пациентов, которые поражены вирусом иммунодефицита человека, имеют низкий иммунитет, страдают циррозом печени (в компенсированной стадии).

консультация медика

В чем же успех противовирусной терапии нового поколения? Секрет пвт заключается в том, что новые препараты воздействуют непосредственно на вирус гепатита С и препятствуют его размножению. За это они и получили название противовирусные препараты  прямого действия.

Похожие записи

Как работает безинтерфероновая терапия

Новые препараты прямой противовирусной направленности:

  • более эффективны, УВО достигается у 90–100% людей, получающих это лечение;
  • принимаются только в таблетках, в отличие от интерферонов;
  • имеют мало побочных и нежелательных эффектов, а значит, гораздо легче переносятся пациентами;
  • длительность курса лечения чаще всего составляет только 8–12 недель (против 48 недель на интерфероне);
  • позволяют получать безинтерфероновую терапию гепатита С при большинстве генотипов вируса, распространенных на территории РФ.
ПОДРОБНОСТИ:   Растяжение связок голеностопа у ребенка лечение

Для назначения новых препаратов лечащему врачу потребуется узнать об истории заболевания и назначить некоторое количество дополнительных обследований:

  • анализ крови, подтверждающий наличие у пациента гепатита С,
  • анализы, определяющие генотип вируса гепатита,
  • обследование на наличие / отсутствие фиброза и цирроза печени (в идеале — результаты биопсии),
  • вся информация по предыдущему лечению, которое получал пациент,
  • наличие других сопутствующих заболеваний и жалоб,
  • данные о других назначенных лекарствах либо веществах, которые получает пациент. Это важно знать, чтобы избежать возможных межлекарственных взаимодействий.

ВНИМАНИЕ!!!

Кажущаяся простота и доступность лечения новыми препаратами, к сожалению, приводит к самолечению.

Лечение назначают продавцы препаратов по телефону и скайпу, без учета сопутствующих заболеваний, что может проявиться в побочных действиях, иногда смертельно опасных.

Неправильно подобранные схемы лечения и отсутствие правильного контроля безопасности во время лечения – основная причина неудач, связанных с генетическими изменениями вируса и формированием устойчивости вируса к препаратам

Обследование для назначения лечения гепатита С

Контроль безопасности и эффективности лечения препаратами прямого противовирусного действия

Особые случаи лечения гепатита «C»1.сопутствующая инфекция гепатита «В»2.степень фиброза и лечение пациентов с циррозом печени.

Безинтерфероновая терапия гепатита С новое лечение старой болезни

Мутации устойчивости вируса гепатита «C» к препаратам прямого противоиврусного действия

Почему лечение новыми препаратами прямого противовирусного действие может быть неудачным или даже опасным?

Новые достижения, новые проблемы в лечении гепатита «C»

До 2011 года золотым стандартом лечения острого и хронического гепатита С считалась терапия рибавирином и пегилированным интерфероном. Ее эффективность у пациентов с 1 генотипом и 2-4 степенью фиброза печени низкая, а вероятность побочных эффектов – высокая.

ПППД – лекарства, которые нарушают репликацию (самокопирование) вируса за счет связывания с вирусными нуклеиновыми кислотами или протеинами. Их классифицируют в зависимости от типа мишеней, с которыми они взаимодействуют:

  • Ингибиторы протеазы NS3/4A (Телапревир, Данопревир, Боцепревир) – блокируют протеолитические ферменты, участвующие в репликации вируса. Нарушают синтез дочерних вирионов, что приводит к постепенному снижению вирусной нагрузки и выздоровлению.
  • Ингибиторы NS5A (Саматасвир, Даклинза, Велпатасвир) – препятствуют копированию вирусной РНК и сборке дочерних вирионов. Лечение медикаментами этой группы ведет к быстрому снижению вирусной нагрузки. Большинством из них можно лечить гепатиты 1-4 генотипов.
  • Ингибиторы полимеразы NS5B (Мерицитабин, Совальди) – взаимодействуют с РНК-зависимой полимеразой, что ведет к нарушению жизненного цикла возбудителя гепатита. В зависимости от структуры ингибиторы полимеразы NS5B разделяют на 2 типа: нуклеозидные и ненуклеозидные. Первые проявляют антивирусную активность в отношении всех генотипов, а вторые имеют узкую направленность против 1b генотипа.

Безинтерфероновая схема – один из самых эффективных методов лечения гепатита, при котором вирусная нагрузка снижается в несколько раз в течение первых 3 суток приема ПППД.

Для преодоления вирусной устойчивости к лекарствам используют комбинации ПППД. К ингибиторам NS5B резистентность развивается очень медленно, поэтому при необходимости их комбинируют с антивирусными препаратами других групп.

Выбор схемы лечения зависит от генотипа гепатита, степени повреждения печени, возраста и сопутствующих патологий. Если ранее использовались препараты альфа-интерферона, обязательно учитывают устойчивость и мутации вируса. Стандартный курс терапии длится 12 недель. При циррозе его продлевают до 24 недель.

Длительность безинтерфероновой терапии без цирроза печени (в месяцах)

Генотип Софосбувир Ледипасвир Софосбувир Даклинза Софосбувир Симепревир Софосбувир Велпатасвир Дасабувир Ритонавир Паритапревир Омбитасвир Элбасвир Глазопревир
1a 3 3 3 3 3 Рибавирин 3
1b 3 3 3 3 3 3
2 3 3
3 3 3
Генотип Наименование препаратов Длительность курса, в неделях Результативность лечения, в %
2 Софосбувир Даклатасвир

Рибавирин Даклатасвир Интерферон-Альфа

Софосбувир Даклатасвир Рибавирин

12-16 95-100
2 с циррозом
2 с ВИЧ-инфекцией Софосбувир Даклатасвир 8-12 83-100
2 с отрицательным ответом на терапию

Безинтерфероновая терапия гепатита С новое лечение старой болезни

Для достижения терапевтического ответа у пациентов с декомпенсированным циррозом дополнительно назначают препараты рибавирина.

Гепатит 3 генотипа, осложнений ВИЧ-инфекцией, трудно поддается лечению. Иногда эффективность лечения препаратами ППД не превышает 50%. В случае неудачи рекомендована трансплантация донорской печени.

Генотип Наименование препаратов Длительность курса, в неделях Результативность лечения, в %
3 Софосбувир Даклатасвир

Рибавирин Даклатасвир Интерферон-Альфа

Софосбувир Даклатасвир Рибавирин

12-24 78-100
3 с циррозом Даклатасвир Софосбувир

Даклатасвир Интереферон-Альфа Рибавирин

12-16  50-57
3 с ВИЧ-инфекцией Софосбувир Даклатасвир 12 83-100
3 с отрицательным ответом на терапию Даклатасвир Софосбувир 12 94

Спустя месяц после приема препаратов пациенты сдают проверочные анализы, по результатам которых оценивается эффективность безинтерфероновой терапии.

Если вирусная нагрузка на организм уменьшается, это указывает на положительную динамику. При ее отсутствии схему меняют или дополняют препаратами иммуностимулирующего действия.

Adblock
detector